Más cerca de la terapia sin resistencia

Investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto un gen que podría ser la base de nuevas terapias contra las leucemias causadas por la presencia del cromosoma Philadelphia, entre ellas la leucemia mieloide crónica, que representa el 9% de los nuevos casos, y la leucemia linfoide aguda, una de las enfermedades malignas más frecuentes durante la niñez. El estudio aparece en la portada del nuevo número de la revista 'Cancer Cell', la publicación de mayor impacto en el campo de la investigación oncológica. Los investigadores Marcos Malumbres, del CNIO, y José Fernández-Piqueras, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid) y han dirigido este trabajo que cuenta con la participación de Juan Cruz Cigudosa, también del CNIO, así como de George A. Callin y Carlo M. Croce, del MD Anderson Cancer Center y la Universidad de Chicago, respectivamente.

La investigación sugiere que el microARN miR-203 podría controlar el desarrollo de las citadas leucemias y plantea dos nuevas opciones terapéuticas como potencial alternativa a los tratamientos con quimioterapia que se emplean en la actualidad y que presentan diversos problemas de resistencias.

Al igual que en el resto de enfermedades cancerígenas, el desarrollo de los tumores está ligado a la activación en el organismo de determinados genes, los proto-oncogenes, que suelen surgir por roturas o reordenamientos en los cromosomas. El cromosoma Philadelphia, responsable de las leucemias que trata este estudio, es un caso arquetípico en el proceso de formación de protooncogenes.

Se trata de una modificación del cromosoma 22 en el que se ha sustituido su parte terminal por un fragmento de otro cromosoma diferente, el 9. Este reordenamiento provoca la fusión de dos genes diferentes, BCR y ABL, en un nuevo gen conocido como BCR-ABL. Esta nueva proteína, que presenta una actividad bioquímica muy elevada, acaba convirtiéndose en un oncogén que, con el tiempo, permite el desarrollo de leucemias.

El trabajo dirigido por Fernández-Piqueras y Malumbres ha descubierto uno de los elementos que permite a BCR-ABL completar su trabajo y favorecer el crecimiento de tumores: en las leucemias relacionadas con este encogen, el gen miR-203 esta inactivado. Este hecho significa que los tumores necesitan eliminar miR-203 de las células para poder crecer adecuadamente.

A partir de este hallazgo, los investigadores se plantearon qué pasaría si, en vez de eliminarlo, se recuperase miR-230 en las células tumorales. Comprobaron que BCR-ABL desaparece, debido a que el gen impide su producción, y que en consecuencia las células tumorales dejan de proliferar.

DOS POSIBLES TERAPIAS

Las conclusiones del trabajo plantean dos nuevas opciones terapéuticas. La primera de ellas se basaría en fármacos epigenéticos ya disponibles en el mercado, disponibles en el mercado, 5-alfa-citidina e inhibidores de las deacetilasas de histonas. La segunda opción que proponen los autores sería una terapia génica, mediante la inyección directa en sangre de miR-203, lo que permitiría eliminar el gen fusión en todas las células tumorales. Estas potenciales aplicaciones de la investigación cobran especial importancia, ya que las quimioterapias que se emplean en la actualidad contra las leucemias relacionadas con el cromosoma Philadelphia se enfrentan habitualmente a las resistencias que provocan las mutaciones gen BCR-ABL.